La película explora una confrontación entre el Hombre De hierro y el villano Ezekiel Stane, quien desarrolla una nueva biotecnología que aparentemente sobrepasa a la armadura del Hombre De hierro. Después de que Stane realiza un ataque terrorista y sitúa a Tony Stark al borde del abismo, el Hombre de hierro debe evadir al hombre de S.H.I.E.L.D que intenta cazarle y encontrar un modo de limpiar su nombre.